Der Bau der kommunalen Stadtmauer begann nordöstlich der Stadt, wo 1064 auf den Überresten einer etruskischen Kultstätte die neue Kathedrale errichtet wurde. Im ersten Abschnitt der Mauer öffnete sich zwischen den Türmen von Santa Maria und dem Löwen die große Porta del Leone (Löwentor), deren Name von der Statue herrührt, die über ihr emporragt. Nach dem Bau der Porta Nuova (Neues Tor) durch die Medici, die den üblichen heutigen Zugang zum Domplatz darstellt, wurde das Löwentor jedoch geschlossen.

Der der Hl. Maria geweihte Dom ist ein Meisterwerk der romanischen Architektur, in dem klassizistische, spätantike, byzantinische sowie lombardisch-emilianische Stilelemente verschmelzen. Sie geben Zeugnis von der kulturellen Blüte Pisas zur damaligen Zeit und von den komplexen Fähigkeiten des Domarchitekten Buscheto. Der Dom wurde 1118 geweiht und in der ersten Hälfte des 12. Jahrhunderts von Rainaldo erweitert, dem auch der untere Teil der Fassade zu verdanken ist. Er wurde später von den Werkstätten Guglielmos und Biduinos vollendet. Das schneeweiße, großartige Bauwerk, in Form eines lateinischen Kreuzes gebaut, mit Querschiff und eiförmiger Kuppel, weist eine reiche Dekoration auf, vor allem an der Fassade, die von vier Zwerggalerien gekennzeichnet und mit Skulpturen und Einlegearbeiten verziert ist. Auf dem Mittelgiebel thront die Statue der Madonna col Bambino (Madonna mit Kind) von Andrea Pisano. Bemerkenswert ist die Bronzetür des Hl. Ranieri gegenüber dem Schiefen Turm, die 1180 von Bonanno Pisano geschaffen wurde und 24 Szenen aus dem Neuen Testament darstellt. Im Inneren der Kathedrale, das reich an Werken und Dekorationen aus verschiedenen Epochen ist, sticht in der Halbkuppel der Apsis das große Mosaik mit dem Erlöser zwischen Maria und dem Hl. Johannes dem Evangelisten hervor. Letzterer wurde zum Teil von Cimabue  ausgeführt (1302). Bemerkenswert ist die Kanzel von Giovanni Pisano (1301-1311), die wegen ihrer komplexen und erlesenen architektonischen Struktur und der dramatischen plastischen Fülle, mit welcher der Künstler Szenen aus dem Leben Jesu, Propheten, Sybillen und allegorische Figuren darstellte, zu den Meisterwerken der gotischen Kunst zählt. Von den zahlreichen mittelalterlichen Gräbern sind heute nur noch einige Teile des Grabmahls von Heinrich VII. übriggeblieben, das ursprünglich in der Mitte der Apsis stand und von Tino di Camaino aus Siena (1313-1315) geschaffen wurde. Es sollte die Treue der Stadt gegenüber dem deutschen Kaiser beweisen.

Der Glockenturm, der berühmte Schiefe Turm, wurde 1173 begonnen. Schon bald aber mussten die Arbeiten eingestellt werden, da der Boden nachgegeben hatte und der Turm sich zu neigen begann. Die Arbeiten wurden ein Jahrhundert später unter der Leitung von Giovanni di Simone und möglicherweise von Giovanni Pisano wiederaufgenommen. Um die Neigung zu korrigieren, fügten sie drei weitere Stockwerke in entgegengesetzter Richtung zur Neigung hinzu. Die Glockenstube wurde schließlich zwischen 1350 und 1372 von Tommaso Pisano aufgesetzt.

Genauso lang und schwierig war der Bau der Taufkapelle, die 1152 aus Marmor, auf rundem Grundriss nach dem Vorbild der Anastasis des Heiligen Grabes in Jerusalem von Diotisalvi begonnen wurde. Nach einer langen Unterbrechung wurden die Arbeiten in der zweiten Hälfte des 13. Jahrhunderts unter der Leitung von Nicola und Giovanni Pisano wiederaufgenommen. Ihnen sind auch die kleinen, mit Giebeln und großen Büsten dekorierten Bögen im zweiten Stockwerk zu verdanken. Die originelle Kuppel wurde ab 1358 von Cellino di Nese und dem Bologneser Meister Zibellino gebaut. Im Inneren bestechen das wertvolle Taufbecken von Guido Bigarelli da Como (1246), der Altar mit seinen Einlegearbeiten und die Kanzel von Nicola Pisano aus dem Jahr 1260, die Szenen aus dem Leben Jesu darstellt und deren klassizistische Reliefs die Erneuerung der italienischen Bildhauerkunst einleiteten.

Wie eine Kulisse steht der schneeweiße Camposanto, der monumentale Friedhof mit seinen Blendarkaden und strengen Kopfplastiken, vor den Augen des Besuchers. Er wurde von Giovanni di Simone 1277 begonnen und im Laufe des 16. Jahrhunderts vollendet. Diese antike Begräbnisstätte beherbergt noch heute wichtige spätantike Sarkophage, die im Mittelalter als Gräber benutzt wurden und anfangs rings um den Dom aufgestellt waren. Ursprünglich waren die Wände dieses Bauwerks mit Fresken geschmückt, die während des zweiten Weltkriegs schwere Schäden erlitten. Sie wurden nach dem Krieg von den Wänden abgenommen und restauriert. Der berühmteste Freskenzyklus stellt Episoden vom Triumph des Todes, aus dem Jüngsten Gericht und dem Leben der Hl. Eremiten dar, die vom Florentiner Buonamico Buffalmacco in der zweiten Hälfe des 14. Jahrhunderts ausgeführt wurden. Mit Unterbrechungen wurden im südlichen Teil die Geschichten Hiobs (1342) von Taddeo Gaddi, die Geschichten des Hl. Ranieri (1348-86) von Antonio Veneziano und die Geschichten der Hl. Efisio und Potito (1390-91) von Spinello Aretino ausgeführt. Der nördliche Teil wurde von Piero di Puccio mit Gechichten der Genesis (1389-91) geschmückt, die in der Cappella dal Pozzo zur Schau gestellt sind. Die Dekoration dieses letzteren Teils wurde zwischen 1468 und 1483 von Benozzo Gozzoli vollendet  mit Geschichten zum Alten Testament, während der östliche Teil zwischen dem 16. und 17. Jahrhundert mit Fresken bemalt wurde.

Die Besichtigung des Camposanto setzt sich im Sinopienmuseum fort, das 1980 in der Pilgerherberge des mittelalterlichen Spedale Nuovo (Neues Spital) untergebracht wurde. Das Krankenhaus wurde 1258 von Giovanni di Simone erbaut, um den Kirchenbann, mit welchem Pisa 1241 belegt wurde, zu sühnen. Im Museum sind die Vorzeichnungen der Fresken des Camposanto ausgestellt, die auf dem Rauputz ausgeführt wurden und nach der Ablösung der Fresken zum Vorschein kamen. Es handelt sich hierbei um die größte bestehende Sammlung mittelalterlicher Graphiken.

Die Besichtigung dieses einzigartigen Platzes, den der Dichter D'Annunzio als Platz der Wunder bezeichnete, endet im Dombauhüttenmuseum, das 1986 im alten Kanonikerpalast untergebracht  wurde und in dem Werke der verschiedensten Epochen aus den bereits besichtigten Bauwerken aufbewahrt werden. Sehenswert ist die reiche Sammlung an Bildhauerarbeiten, die von berühmten Künstlern, wie Nicola und Giovanni Pisano, Tino di Camaino und Nino Pisano, gefertigt wurden. Bemerkenswert ist der berühmte Greif aus Bronze, ein Meisterwerk der islamischen Kunst aus dem 11. Jahrhundert, und zwei wertvolle Exultete, lange, mit Miniaturen ausgeschmückte Pergamentschriftrollen aus dem 12. und 13. Jahrhundert. Genauso reich und wertvoll ist der "Kathedralenschatz" mit der berühmten Madonna con Bambino (Madonna mit Kind), einer kleinen Skulptur aus Elfenbein von Giovanni Pisano, die für den Hochaltar des Doms (1298) bestimmt war, und weitere wertvolle Werke der Goldschmiedekunst.

Die Straße Santa Maria verbindet das religiöse Zentrum mit dem Arno nahe des Pontenovo, der im 14. Jahrhundert zerstört wurde. Bei einem Spaziergang durch die Via Santa Maria kann man interessante Paläste bewundern mit Fassaden aus dem 16. und 17. Jahrhundert, an denen noch heute mittelalterliche Strukturen erkennbar sind, sowie zahlreiche Geschlechtertürme und den Palazzo da Scorno aus dem 14. Jahrhundert mit einer kleinen Loggia und einem Figurenkapitell aus dem 12. Jahrhundert. Fast am Ende der Straße befindet sich die Augustinerkirche San Nicola, die um die Hälfte des 12. Jahrhunderts erbaut und später erweitert und umgestaltet wurde. Das Innere der Kirche beherbergt bedeutende Werke aus dem 14. Jahrhundert, wie das Gemälde der Madonna con Bambino des Pisaner Künstlers Francesco Traini, ein buntes Holzkruzifix, das Giovanni Pisano zugeschrieben wird, und eine Annunciata (Verkündigung) von Nino Pisano sowie das Gemälde San Nicola da Tolentino mit einer der ersten Ansichten von Pisa. Interessant ist der eigenartige achteckige Glockenturm, der nach den komplizierten arithmetischen Entdeckungen des Mathematikers Leonardo Fibonacci (12.Jahrhundert) gebaut wurde. Die Kirche ist durch eine überdachte Brücke mit dem Königlichen Palast verbunden, der nach dem Willen des Großherzogs Francesco I. der Medici (1583-1588) gebaut wurde. Dabei wurden einige mittelalterliche Türme, wie der Torre del Cantone, mit einbezogen. Der Palast beherbergt heute das Museo Nazionale di Palazzo Reale (Nationalmuseum des Königlichen Palastes), ein Museum der Pisanischen Sammlungen und historischen Gewänder. Eine zweite überdachte Brücke verbindet das Museum mit dem Palazzo delle Vedove (Witwenpalast), einem mittelalterlichen Bauwerk, das im 17. Jahrhundert für die Witwen der Großherzöge umgebaut wurde. Am Ende der gewundenen Via Santa Maria genießt man einen herrlichen Blick auf die Arnopromenaden, die jahrtausendelang den Kern der Stadt bildeten. Dies beweisen noch heute die einfachen Paläste, die den wichtigsten Familien Pisas gehörten. Das jetzige Bild ist das Ergebnis der Umgestaltungen im 19. Jahrhundert, bei denen die Ufer von Umschlagplätzen und Kais, den einstmals wesentlichen Bestandteilen des pisanischen Hafens, befreit wurden.

Vorbei am Königlichen Palast überquert man den Platz Francesco Carrara, den mittelalterlichen Platz der Überseewaren, und von der Via del Collegio Ricci aus erreicht man die luftige Piazza Dante. Von dort aus biegt man nach links in die Via San Frediano ein und erreicht die Kirche San Frediano, die zwischen dem 11. und 13. Jahrhundert im romanisch-pisanischen Stil erbaut wurde. Im Inneren der Kirche ist ein wertvolles buntes Holzkruzifix aus der zweiten Hälfte des 12. Jahrhunderts zu sehen. Fast gegenüber des Kirchplatzes beginnt die malerische Via Cavalca mit dem Torre dei Caciaioli (Turm der Käsehändler) aus dem 13. Jahrhundert, der auch unter dem Namen Torre del Campano bekannt ist. Dieser Name ist auf die Glocke zurückzuführen, die im 18. Jahrhundert in den Turm eingebaut wurde, um die Vorlesungen an der Universität einzuläuten. Die berühmte Universität von Pisa geht auf das 12. Jahrhundert zurück. Erst 1543 ließ Cosimo I. den schönen Palazzo della Sapienza (Palast des Wissens) auf der mittelalterlichen Piazza del Grano (Weizenplatz) errichten. Von hier aus führt uns unser Spaziergang weiter durch die eindrucksvolle Piazza Sant'Omobono, wo man alten Geschlechtertürmen begegnet. Mit ihrer senkrecht emporragenden Gestalt kennzeichneten sie die mittelalterliche Stadt, in der es, gemäß der Erzählungen des Rabbiners Benjamin von Jona von Tuleda, im Jahr 1159 fast zehntausend Türme gegeben haben soll. Man spaziert durch die Stände, die Obst, Gemüse und typische Produkte der pisanischen Küche verkaufen und erreicht die Piazza delle Vettovaglie (Platz der Lebensmittelversorgung), die alte Piazza dei Porci (Schweineplatz), die von einem eleganten Laubengang aus dem 16. Jahrhundert umgeben ist. Durch die enge und meist vollgedrängte Via delle Colonne kommt man zum Borgo Stretto, eine der eindrucksvollsten Straßen der Stadt mit ihren typischen Arkaden und eleganten Geschäften. Rechterhand des Laubenganges steht die Kirche San Michele in Borgo, die zwischen dem 10. und 11. Jahrhundert erbaut und Anfang des 14. Jahrhunderts erweitert wurde. Die Fassade mit ihren in drei Stockwerken angeordneten kleinen Arkaden hat drei Portale. Über dem mittleren hängt ein Tabernakel mit den Statuen der Madonna mit Kind und Gläubigen aus der ersten Hälfte des 14. Jahrhunderts, das aus der Werkstatt des Pisaners Lupo di Francesco stammt. Die eigenartigen Inschriften an der Fassade beziehen sich auf die Wahl des Rektors der Universität Ende des 16. Jahrhunderts. Im Inneren ist ein wertvolles Kruzifix von Nino Pisano, das ursprünglich das Portal des Camposanto schmückte, zu sehen. Am Ende des Borgo Stretto gelangt man zur Piazza Garibaldi und zur Ponte di Mezzo, der Hauptbrücke der Stadt, die schon 1019 erwähnt und mehrmals rekonstruiert wurde. Sie ist alljährlich am letzten Sonntag im Juni Austragungsort des antiken Brückenspiels (Gioco del Ponte).

Vom Lungarno Mediceo aus erreicht man die Piazza Fratelli Cairoli, die auch als Piazza della Berlina (Prangerplatz) bekannt ist, weil hier im Mittelalter die kleineren Übeltäter an den Pranger gestellt wurden. Im Mittelalter hieß der Platz auch Piazza delle Erbe (Kräuterplatz) wegen des Gemüsemarktes, der hier stattfand. Sein heutiges Aussehen mit Arkaden und der zentralen Statua dell'Abbondanza (Statue der allegorischen Fülle), die von Pierino da Vinci im Jahr 1550 ausgeführt wurde, verdankt der Platz den Umgestaltungen der Medici. Auf seiner nördlichen Seite wird er von der alten Kirche San Pietro in Vinculis begrenzt, die auch San Pierino genannt wird und zwischen dem 11. und 12. Jahrhundert erbaut wurde. Ihr Glockenturm geht auf einen bürgerlichen Turm aus dem 11. Jahrhundert zurück. San Pietro in Vinculis ist ein schönes Beispiel einer Loggienförmigen Kirche und enthält im Inneren bedeutende Werke aus dem 13. Jahrhundert, darunter ein Kruzifix, Überreste von Fresken (einige sind im Nationalmuseum San Matteo ausgestellt) und einen Teil des wertvollen Mosaikfußbodens. Rechts von der Kirche beginnt die eindrucksvolle Via delle Belle Torri mit ihren zahlreichen Geschlechtertürmen. Linkerhand der Kirche, von der Via Palestro aus, kommt man zur Kirche Sant'Andrea, die mit vielen Majolikaschüsseln verziert ist. Durch die Via Giuseppe Verdi erreicht man die Piazza San Paolo all'Orto mit der gleichnamigen Kirche aus dem 12. Jahrhundert, deren Fassade Skulpturen von Biduino schmücken. Danach gelangt man in die Via San Francesco, wo einem sofort das Kloster und die große Kirche San Francesco (1238) ins Auge fallen, die zwischen 1265 und 1270 von Giovanni di Simone erweitert und im Laufe des 16. Jahrhunderts umgestaltet wurden. Im Inneren kann man schöne Fresken aus dem 14. Jahrhundert von Taddeo di Bartolo (1397), Taddeo Gaddi und Niccolò di Pietro Gerini (1392) bewundern sowie eine wertvolle Verkleidung des Hochaltars aus vielfarbigem, vergoldetem Marmor von Tommaso Pisano. Von hier aus geht man einige Schritte zurück und kommt durch die Vicolo dei Ruschi in die Via San Lorenzo. Hier befindet sich die von Bäumen umsäumte Piazza Martiri della Libertà, die nach Abrissarbeiten im 19. Jahrhundert entstand. Vom ursprünglichen mittelalterlichen Viertel ist nur noch die Dominikanerkirche Santa Caterina erhalten. Dieses kulturelle Zentrum wurde ab 1251 erbaut und später erweitert. Im Inneren enthält sie ein Gemälde mit der Apotheose von Thomas von Aquin vom Sieneser Lippo Memmi und dem Pisaner Francesco di Traino sowie das Marmorgrabmahl des Erzbischofs Saltarelli von Andrea Pisano und seinem Sohn Nino. Letzterer führte auch die Statuen der Annunziata und des Erzengels Gabriel aus (1368). Über einen kleinen Umweg erreicht man nun die eindrucksvolle Kirche San Zeno mit der dazugehörenden Kamaldulenserabtei, die mit mehreren Unterbrechungen zwischen dem 10. und 12. Jahrhundert erbaut wurde. Von der Piazza S. Caterina aus führt unser Rundweg über die Via Giosué Carducci und G. Oberdan, ehemals Borgo Largo, an Geschlechtertürmen vorbei und durch den eleganten Laubengang des Palazzo Scorzi aus dem 14. Jahrhundert hindurch zur Via Ulisse Dini, wo heute in den Überresten der alten Kirche Santi Felice e Regolo eine Bank ihren Sitz hat. Auf dem gleichnamigen Platz steht der alte Palazzo del Podestà (Palast des Stadtvogts), später Pfandleihanstalt und heute Sitz zahlreicher Büros. Die Straße führt zur Piazza dei Cavalieri (Ritterplatz), dem Kern der Stadt Pisa unter der Herrschaft der Medici. Schon im Mittelalter verkörperte dieser Platz das Zentrum der politischen Macht. Hier befand sich der Palazzo degli Anziani (Ältestenpalast - 13.-14. Jahrhundert), der von Giorgio Vasari in den Palazzo della Carovana umgewandelt wurde und heute Sitz der Eliteuniversität Scuola Normale Superiore ist. Daneben erhob sich die Kirche San Sebastiano dei Fabbri, die im 16. Jahrhundert durch die Kirche Santo Stefano ersetzt wurde. Auch der typische Palazzo dell'Orologio (Uhrenpalast) ist das Ergebnis der Verbindung zweier bestehender Türme: des Torre delle Sette Vie (Turm der sieben Straßen) (eines der Gefängnisse der Gemeinde) und des Torre della Muda (Turm der Mauserung), der auch della fame (Hungerturm) genannt wird, weil hier der Stadthauptmann Graf Ugolino della Gherardesca (1288) des Verrats angeklagt und mit Kindern und Enkelkindern verhungert sein soll. So wird es zumindest in den berühmten Versen von Dante (Die Göttliche Komödie, Hölle XXXIII, 1-90) beschrieben. Auf diesem Platz wurden dem General der Florentinischen Truppen, Pier Capponi, im Jahr 1406 die Schlüssel der Stadt überreicht und damit das Ende der Freiheit Pisas besiegelt.

Dieser Stadtspaziergang endet mit einer Besichtigung der naheliegenden Kirche San Sisto. Sie wurde nach dem Sieg, die in Al-Mahdĭya und Zawila 1097 davongetragen wurde zum Gedenken an die wichtigsten Kriegstaten der pisanischen Flotte am 6. August, dem Tag des Hl. Sixtus, erbaut. Lange Zeit war die Kirche Sitz der Versammlungen des Volksrates.